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反义寡核苷酸技术研究新突破!能有效降低体内HBsAg水平

文章来源: 太原中医肝病医院(官网) 文章作者: 在线医生 发布时间: 2017-08-14 11:46

  据世界卫生组织于2015年3月发布的《慢性乙型肝炎患者的预防、护理和治疗指南》显示,全球约有2.4亿乙型肝炎病毒携带者,非洲和亚洲感染率高,每年死于乙型肝炎相关性疾病的患者约65万例,其中大多数死亡病例发生在中低收入的发展中国家。

  近10年来,慢乙肝抗病毒治疗取得了较大的进展,涌现出了目前主流应用的核苷(酸)类似物药物如拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定、恩替卡韦和替诺福韦等以及干扰素类药物,但由于慢乙肝为一种免疫缺陷性疾病,目前的药物免疫调节功能有限,即使是拥有一定免疫调节作用的干扰素类药物,仍较难彻底清除肝细胞内的cccDNA及乙肝表面抗原(HBsAg),因此,即使通过抗病毒治疗能一定程度上延缓疾病进展为肝硬化、失代偿期肝硬化、终末期肝病和肝细胞癌(HCC)等这些晚期肝病的发生,但多数慢乙肝患者的预后仍不容过于乐观。发掘新型抗病毒治疗手段的努力也一直是科研人员孜孜不倦的追求。

  反义核酸技术用于抗肿瘤与抗病毒相关研究较早出现,据相关文献记载早可追溯到上世纪70年代。该技术根据杂交互补原理,寡核苷酸可特异的结合基因组DNA/RNA,从而定向抑制和阻断特定基因的复制、转录或翻译,从而封闭基因的表达,这一寡核苷酸又被称为反义寡核苷酸(ASO)。近期,美国斯克利普斯研究所(TSRI)科研人员将一项利用该技术抑制 HBsAg 表达和病毒血症产生的临床前研究结果发表于著名肝脏病研究杂志《Journal of Hepatology 》上。

  研究人员首先通过体外识别和鉴定了一种主要的反义寡核苷酸(ASO),随后分别使用HBV转基因和水动力转染小鼠和细胞培养HBV感染模型进行体内和体外测试该反义寡核苷酸的有效性。

  研究结果显示,在剂量和时间依赖性试验中,反义寡核苷酸治疗使血清 HBsAg 水平下降大于等于 2 logs;进行单剂量反义寡核苷酸注射一周后 HBsAg 水平下降 2 logs ,而4周后 HBsAg 水平又恢复至基线水平。在反义寡核苷酸联合恩替卡韦的治疗中,可以有效的促进 HBsAg 水平的下降,而单独使用核苷类似物治疗的则未出现 HBsAg 水平的有效下降。在水动力转染系统中反义寡核苷酸(ASO)治疗表现出了泛基因型抗病毒作用。后,cccDNA驱动HBV基因表达是反义寡核苷酸敏感的在HBV感染细胞在体外试验中。

  该研究结果提示在临床前研究中,单独利用反义核酸技术或者联合标准的核苷类似物治疗可以有效的抑制血清HBsAg 表达从而达到抗各种基因型乙肝病毒目的。一旦该实用的反义核酸技术获得批准用于临床研究,便可在临床上迅速的对其临床有效性进行验证,随之而来的便是针对新型乙肝病毒感染治疗方法的来临。

  据悉,该研究是首次体内展示 2'-O-(2-Methoxyethyl)(2'MOE)反义寡核苷酸介导抑制乙肝病毒基因表达和病毒和蛋白产生。而这一研究结果也提示反义寡核苷酸治疗代表着一种前途光明的新型慢性乙型病毒性肝炎治疗方式。

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