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近日，我所生物技術(shù)研究部合成微生物學(xué)研究組（1823組）周雍進(jìn)研究員團(tuán)隊(duì)在構(gòu)建高效細(xì)胞工廠方面取得新進(jìn)展。研究團(tuán)隊(duì)以釀酒酵母為宿主，通過壽命改造提高了細(xì)胞在發(fā)酵過程的活力，結(jié)合代謝工程改造，提升了香紫蘇醇的合成效率。
香紫蘇醇是一種來源于香紫蘇的二萜醇類化合物，在醫(yī)藥和農(nóng)藥領(lǐng)域具有重要的生物活性，且是合成高級(jí)香料降龍涎醚的主要原料。研究團(tuán)隊(duì)前期通過全局調(diào)控中心代謝途徑，將香紫蘇醇產(chǎn)量提升至11 g/L（Metab. Eng.，2023）。然而，在長(zhǎng)期的補(bǔ)料分批發(fā)酵過程中，細(xì)胞老化和有毒代謝物積累所引起的代謝應(yīng)激反應(yīng)，限制了細(xì)胞的生產(chǎn)性能。因此，通過提高酵母的壽命，有望提升細(xì)胞生物合成能力。
在本研究中，團(tuán)隊(duì)以高產(chǎn)香紫蘇醇的底盤菌株為基礎(chǔ)，從營(yíng)養(yǎng)感知、線粒體自噬、蛋白質(zhì)穩(wěn)定性和基因組穩(wěn)定性四個(gè)方面，系統(tǒng)改造了其細(xì)胞壽命。結(jié)果表明，在弱化營(yíng)養(yǎng)感知的同時(shí)增強(qiáng)線粒體自噬，并結(jié)合代謝途徑優(yōu)化，可使香紫蘇醇產(chǎn)量提升至25.9 g/L。組學(xué)分析顯示，該策略通過延長(zhǎng)細(xì)胞壽命和調(diào)控代謝基因的表達(dá)，增強(qiáng)了中心代謝通量和細(xì)胞魯棒性，從而提升了細(xì)胞在生長(zhǎng)后期的產(chǎn)物合成效率。此外，該壽命改造策略同樣有利于倍半萜和酚酸類化合物的生物合成，表明該策略具有一定的普適性，為構(gòu)建高效細(xì)胞工廠提供新策略和理論指導(dǎo)。相關(guān)技術(shù)已獲專利授權(quán)并實(shí)現(xiàn)成果轉(zhuǎn)化，具備百噸級(jí)香料年產(chǎn)能。
相關(guān)研究成果以“Engineering chronological life span toward a robust yeast cell factory”為題，于近日發(fā)表在《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America）上。該工作的共同第一作者是我所1823組訪問學(xué)者吳祖林和1823組高教琪副研究員。該工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、中國(guó)科學(xué)院國(guó)際合作基金、遼寧濱海實(shí)驗(yàn)室等項(xiàng)目的資助。（文/圖 吳祖林、高教琪）
