來源：《中國(guó)科學(xué)報(bào)》
發(fā)布時(shí)間：2020-07-13
本報(bào)訊（記者劉萬生 通訊員王雪）近日，中科院大連化物所研究員卿光焱團(tuán)隊(duì)和研究員李國(guó)輝團(tuán)隊(duì)合作，設(shè)計(jì)和制備了一對(duì)手性氨基酸修飾的磷脂分子，并構(gòu)筑了手性磷脂表面，實(shí)現(xiàn)了對(duì)β—淀粉樣蛋白（Aβ）纖維化過程的精確調(diào)控。相關(guān)成果發(fā)表在《化學(xué)科學(xué)》上。
阿爾茨海默?。ˋD）是癡呆癥最常見的形式，也是全球公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)之一，目前AD發(fā)病機(jī)理尚不清楚。研究表明，細(xì)胞膜在AD的發(fā)生和發(fā)展過程（尤其是Aβ的聚集和沉積）中起著至關(guān)重要的作用。因此，研究細(xì)胞膜對(duì)Aβ聚集的影響是十分必要的。以往的研究已經(jīng)報(bào)道了磷脂膜的組成、親疏水性、電荷、曲率、脂筏等對(duì)淀粉樣蛋白形成的影響。
然而，科研人員忽略了天然磷脂是一種對(duì)L—對(duì)映體有很強(qiáng)傾向的手性分子。更重要的是，生命是一個(gè)典型的多尺度手性系統(tǒng)，多數(shù)生物學(xué)和生理學(xué)過程與分子手性密切相關(guān)，研究探索磷脂膜的分子手性對(duì)Aβ聚集的影響，是目前研究人員的首要任務(wù)，也為研究AD發(fā)病機(jī)理提供了新思路。
卿光焱團(tuán)隊(duì)首次設(shè)計(jì)并制備了一對(duì)手性氨基酸修飾的磷脂分子，該對(duì)分子具有良好的鏡面對(duì)稱性。手性磷脂分子通過加工自組裝成固定尺寸的手性脂質(zhì)體，以模擬真實(shí)的細(xì)胞膜表面，并與Aβ共同孵育。研究發(fā)現(xiàn)，自組裝的L—脂質(zhì)體輕微抑制Aβ（1-40）的成核過程，但不影響低聚物伸長(zhǎng)過程。相比之下，D—脂質(zhì)體強(qiáng)烈抑制Aβ（1-40）成核和伸長(zhǎng)過程。這兩種手性脂質(zhì)體不僅具有良好的生物相容性，而且在挽救淀粉樣纖維化誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性方面具有明顯的手性差異性，其中D—脂質(zhì)體使得神經(jīng)細(xì)胞存活率更高。
李國(guó)輝團(tuán)隊(duì)通過詳細(xì)分子動(dòng)力學(xué)模擬，清晰揭示了Aβ（1-40）與手性磷脂膜的結(jié)合位點(diǎn)、結(jié)合方式以及驅(qū)動(dòng)力。該研究將以往基于人造手性表面的研究，擴(kuò)展到真實(shí)的手性磷脂表面，為從手性生物界面的角度理解淀粉樣變性的關(guān)鍵過程提供了更深入、更真實(shí)的視角。
同時(shí)，鑒于脂質(zhì)體優(yōu)異的生物相容性，脂質(zhì)體與非天然D—氨基酸的結(jié)合作為淀粉樣蛋白抑制劑，在AD早期預(yù)防和治療中具有很好的應(yīng)用前景，為脂質(zhì)體類抑制劑的發(fā)展提供了一個(gè)方向。
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1039/D0SC02212H
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