來源：《中國化工報(bào)》第2版 科技創(chuàng)新
發(fā)布時(shí)間：2024-12-13
本報(bào)訊 （記者 陳菲）近日，中國科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所研究員葉明亮團(tuán)隊(duì)和中國科學(xué)院上海藥物研究所研究員羅成團(tuán)隊(duì)合作，利用蛋白質(zhì)在結(jié)合配體后局部穩(wěn)定性的變化，開發(fā)了一種在復(fù)雜體系中可以同時(shí)鑒定配體結(jié)合蛋白和結(jié)合位點(diǎn)的蛋白質(zhì)組學(xué)分析新方法。相關(guān)成果發(fā)表在《自然-方法》。
生物體仿佛擁有一套精密的“鑰匙與鎖”系統(tǒng)，其中的“鑰匙”便是各式各樣的配體分子，而“鎖”則是蛋白質(zhì)上那些特定的結(jié)合位點(diǎn)。這些配體與蛋白質(zhì)的結(jié)合，觸發(fā)了生物體內(nèi)的化學(xué)反應(yīng)和生物功能。充分了解和“捕捉”生物分子的“配對”蛋白質(zhì)及“配對”位點(diǎn)，有助于揭示配體在生命活動中的作用機(jī)制，對解析疾病機(jī)制、推動藥物研發(fā)等具有重要意義。
然而，生物體內(nèi)有超過2萬多個(gè)基因，通過可變剪切、翻譯后修飾等又可以組成更為復(fù)雜的蛋白質(zhì)，一一排查如同“大海撈針”。重組表達(dá)的蛋白質(zhì)與細(xì)胞中的蛋白質(zhì)天然狀態(tài)不同，測定的結(jié)果與生理狀態(tài)有較大差異。并且，傳統(tǒng)的鑒定方法缺乏譜適性，很難鑒定相互作用較弱的靶蛋白，這給研究帶來了很大的困難。
本項(xiàng)工作中，團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新開發(fā)了一種PELSA方法，能在復(fù)雜的蛋白質(zhì)混合體系中高靈敏度地“鎖定”發(fā)生能量變化的蛋白及其區(qū)域，并能夠測出配體與蛋白的局部結(jié)合親和力。該方法無需對配體進(jìn)行化學(xué)修飾、不依賴親和力大小，直接能在細(xì)胞裂解液等復(fù)雜樣品中發(fā)現(xiàn)與配體結(jié)合發(fā)生局部穩(wěn)定性變化的蛋白質(zhì)，從而實(shí)現(xiàn)配體結(jié)合蛋白質(zhì)、結(jié)合位點(diǎn)以及局部親和力的系統(tǒng)解析，在代謝物、藥物及污染物的識別及作用機(jī)制解析等領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。
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